，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事。蜀汉在南安定并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。

建兴六年公元228年春，诸葛亮事先扬言走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关震响。魏明帝西镇长安，命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。诸葛亮乃拔西县千余家返回汉。第一次北伐失败。

同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关虚弱，趁机北伐，出兵散关围陈仓，为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉。魏将王双来追，被斩。

建兴七年公元229年春，诸葛亮遣陈式攻武都、阴平二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，诸葛引兵亮出至建威，郭淮退败，遂得二郡。

建兴八年公元230年秋，魏军三路进攻汉，司马懿走西城，张郃走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固、赤坂。时大雨三十余天，魏军撤退。同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌，大破魏后将军费曜、雍州刺史郭淮于阳溪。

建兴九年公元231年二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。时曹真病重，司马懿都督关诸将出拒。诸葛亮割麦于邽。司马懿追亮至卤城，掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。

同年五月，诸葛亮使魏延、高翔、吴班大破司马懿，汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是司马懿退还保营，坚守不战。

六月，李严因运粮不济呼诸葛亮还师。张郃追亮退兵至木门，箭身亡——此为二出祁山。

建兴十二年公元234年二月，诸葛亮率大军出斜谷道，据五丈原，屯田于渭滨，与司马懿决战於渭南，并约吴国共同发兵。期间诸葛亮既屡屡遣使者下战书，又致巾帼妇人之饰，以激怒司马懿，但司马懿忍辱据守不出，并以“千里请战”的妙计平息将怒。

司马懿曾向蜀汉使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，不打听军事情况，使者答道“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以 的责罚，都亲自披阅；所吃的饭食不到几升。”司马懿告诉人说“诸葛孔明进食少而事务烦，他还能活多久呢！”

诸葛亮乃分兵屯田，在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足，打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于操劳而病重。

刘禅派遣尚书仆射李福前来问候，同时询问国家大事。李福来到，诸葛亮谈话完毕，辞别而去，几天之后又回来。诸葛亮说“我知道您返回来的意图，近来虽然整天谈话，有些事还没有交待，又来听取决定了。你所要问的事蒋琬适合。”李福道歉说“日前确实不曾询问，如您面年这后，谁可以担负重任，所以又返回。再请问蒋琬之后，谁可承担重任？”诸葛亮说“费可以继任。“又问费祎之后怎么样？诸葛亮没有回答。

八月，诸葛亮病故于五丈原，享年五十四岁。杨仪等率军还，姜维等遵照诸葛亮遗嘱，秘不发丧，缓缓退军。司马懿率军追击，见蜀汉军帅旗飘扬，孔明羽扇纶巾坐在车里。司马懿怀疑是孔明用计诱敌，赶紧策马收兵，于是有“死诸葛吓走生仲达”之谚。

这六次用兵，出祁山只有两次；第四次是魏军主动进攻，蜀军防守，由于连日大雨，山洪暴发，冲毁栈道，蜀魏并未交战。

大军返回成都后，刘禅追谥诸葛亮为忠武侯。

诸葛亮遗言命令部下将自己葬在汉定军山，依山势修建坟墓，墓穴仅能容纳下棺材。诸葛亮曾经表指出自己没有多余财产，直至死时也是如此，甚至在临死前，也吩咐了他下葬时只需要挖洞一个，棺木能够放进去便足够，自己则穿着平常的服装即可，不须要其他配葬物。武侯墓在定军山勉县。