二月，清军得知孙、李之间的内讧，立刻利用这一机会派贝勒屯齐再度进入湖南。在宝庆，孙可望的“驾前军”与清军相遇，由于骄傲轻敌，“驾前军”被清军打得大败，孙可望匆忙撤退到峒江。随着孙可望的失败，湖南的多个重要州郡如衡州、武岗、靖州、辰州、沅州、黎平等地相继落入清军之手。此次事件导致大量的平民死亡，据估计约有百万人丧生，大西军的精锐力量也损失了一半以上。与此同时，清平南王尚可喜也派遣水师夺取了梧州和桂林。

七、转战两广

清军对李定国紧追不舍，1653年（清顺治十年、明永历七年）二月底，永州被清军攻陷，李定国不得不撤退至龙虎关（今湖南桃川西）。三月，广东的义师罗锦鼐迎接大西军进入广东，引发了一波新的抗清浪潮。李定国接连攻破开建（今广东封开）、德庆等地，直抵肇庆城下，并分兵攻克了四会、广宁、三水等县，完成了对肇庆城的包围。三月二十六日，大西军从三个方向围攻肇庆，但由于清军拼死抵抗，一个月内未能攻克肇庆。清将耿继茂派遣铁骑兵来援，迫使李定国撤军退往柳州。清廷经略洪承畴曾试图招降李定国，但遭到了李定国的拒绝。

李定国认识到仅凭自身的力量难以平定广东，于是在六月主动致信郑成功，邀请他一同攻打广州。但由于联络不便，郑成功未能按时响应，首次联合行动未能实现。

李定国在广东的进展并不顺利，同年七月十三日，他率兵两万进攻桂林，围攻七天七夜未能攻克，只得撤回柳州。孙可望仍然企图消灭李定国，八月时派遣冯双礼偷袭柳州。李定国早有准备，设伏兵于江口芦荻之中。当冯双礼发起攻击时，李定国以精锐部队迎击，迫使冯双礼退兵，伏兵四起，冯双礼只得跳入水中。李定国下令不要伤害冯双礼，并对其进行劝说，最终冯双礼投靠了李定国。

1654年（清顺治十一年、明永历八年）初，南明鲁王政权的定西侯张名振率海舰攻入长江，直至镇江。郑成功也派遣军队攻打崇明，使得清廷沿海地带告急。形势的好转促使李定国再次东征。三月，他率领数万农民军和十三匹战象，先后攻破廉州（今广西合浦）、雷州（今广东海康），并占领了罗定、新兴、石城、电白、阳江、阳春等地。五月，李定国进攻高州，清守将张月举兵归顺。六月，再次进攻梧州，虽然未能攻克，但广东、广西各地的义师纷纷响应。李定国控制了廉、雷、高一带，各地百姓积极响应，抗清形势再次高涨。

李定国准备联合郑成功共同攻打广州，以平定整个广东。为此，他题字“一匡天下”，自比为管仲复出，产生了骄傲的情绪。为了攻克广州，李定国认为首先要拿下广州的门户新会，这一计划需要郑成功的配合才能完成。七月，李定国再次致信郑成功，邀请他共同攻打新会，并约定了具体的日期。同时，李定国联络了粤东水陆义师王兴、陈奇策等部，号称二十万大军，将新会包围得水泄不通。

十月十四日，攻城开始。李定国采用了炮击、掘地道、伐木填壕等多种战术，但都被清军击退。连续两个月的进攻未能奏效。这时，李定国轻信了间谍关于城中粮食耗尽的谎言，命令停止进攻，改为围困战术。他还建造行宫，设置官仓，向周边各县征收盐米，这使得清军获得了喘息的机会。大西军中爆发了瘟疫，士气不振，处于不利的局面。

十二月，尚可喜、耿继茂以及清廷靖南将军朱玛喇率领十万满汉兵赶来增援。清军以铁骑兵冲垮了李定国的左翼，导致大西军全线崩溃。清军乘胜追击，造成了严重的人员伤亡。李定国被迫撤退，焚毁了浮桥，解除了新会之围。

李定国撤出新会后，沿途约六、七十万百姓跟随撤退。李定国安抚百姓，连夜撤往南宁。自此，广东高、雷、廉三府以及肇庆、罗定所属的三州十八县和广西